概要
登場：「白面の兵士」、「ライオンのたてがみ」を除く作品
ホームズの助手を務める男。この作品の語り手にして主人公。
第二次アフガン戦争のトラウマでうるさい音を嫌っている。肩の骨をジュゼイル銃の弾丸で砕かれ鎖骨下動脈をかすめている（「緋色の研究」）。
しかし、次の「四つの著名」では足に変わっていた。ホームズが薬物中毒で暇潰していた時は非常に嫌悪していた（「四つの著名」）。ドイツ語なまりを嫌っている（「ボヘミアの醜聞」）。
なぜか、メアリーから「ジェームズ」と呼ばれている（「唇のねじれた男」）。
なお、作者死亡後でも「H」の謎は一切明かされていない。
経歴
軍医以前
ロンドン大学で医学博士号をとる（「緋色の研究」）。時期不明でバーツの病院につとめてスタンフォードを助手としていた。
軍医時代
ネットレイ軍病院で軍医となり研修が終わり第五ノ一サンバーランド・フィージリア連隊に配属し第二次アフガン戦争のインドへ行く。
カンダハールに行き仕事に従事する。パークシャー連隊に転属するもマイワンドの戦いで肩の骨が砕かれ看護兵マリに助けられた。長い痛みで体は衰弱し戦線離脱を余儀なくされ負傷兵となりペシャワルの兵站病院に送られた。兵站病院で腸チフスに襲われた二度目の危機にさらされも何とか回復する。
しかし、もう戦線復帰は絶望的な物となり軍はワトソンをロンドンへ帰還させ九カ月の休暇をとらせた。ワトソンはこの経験を「不幸と災難しかなかった」と独白していた（「緋色の研究」）。
ホームズとの出会い（緋色の研究）
ロンドンでホテルに泊まり一日11シリング6ペンスの収入しか許されない状態で生活していたが限界を悟り生活を変えて他の住居へ移動。
ホルボーンにて元の助手のスタンフォードと再会し同居してほしい人を探している男がいることを聞いて「同居の方がいい」と考えたワトソンは条件に合っていると見て住むことにした。
ホームズとベーカー街221Bで住むことになり正確な知識を得ることを楽しむ姿とそれ以外の知識に全く興味が無い姿に驚く。
ホームズの訪問客が多く来てそのつど居間から追い出される。たずねようとしたが、答えなかった。生命の書の一件でホームズが探偵しる。ジェファーソン・ホープの事件でホームズの捜査能力を感服する。しかし、ホームズがいくら解決しても警察の手柄になるのでワトソンはホームズのために本を書くことにした。
メアリーとの結婚～モリアーティとの決着
「四つの著名」でメアリーと結婚する。
「バスカヴィル家の犬」ではホームズに探偵の技量を試され単独でデカンタ州にあるバスカヴィル家の因縁を探った（ホームズはワトソンよりも早く気づいたらしい）。
「ボヘミアの醜聞」では結婚生活が長くなりホームズの部屋からいないことが多くなった。この頃は町の開業医として活躍している。
「株式仲買店員」でファークワーからパディントン地区の病院を買い取り開業していたと明かされた。
「最後の事件」でホームズとともに打倒モリアーティの旅に出る。ライヘンバッハの滝でマイリンゲンの宿から結核の女性が出たから治してほしいと言われて行くことにした。しかし、その間にホームズはいなくなりこれが最後の別れとなった。ワトソンはこれを機械に執筆を打ち切ろうとした。しかし、モリアーティ大佐がモリアーティの名誉回復のために動いたため正確な事実を書くことを志す。
ホームズとの再会
「空き家の冒険」で依頼者無しで事件に挑むも無理だった。
困り果てていた時にホームズと再会する。ホームズと再会しモリアーティの部下モラン大佐を捕まえる。
「第二の汚点」でワトソンは「アビ屋敷」の時点でホームズからあまり公表しないよう頼まれた。
ホームズに自身の文が侮辱されたことに怒りホームズに対して書くよう強要して書かせた。